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                微生物所张福萍研究组在效应性Treg细胞分化的转录调控方面取得重要进展

                作者: 发布时间:2019.02.19 文章来源:

                  调节性T细胞(Treg)是具有免疫抑制功能的T细胞,其主要的功能是抑制效应T细胞介导的免疫反应及维持机体的免疫耐受。效应性Treg只占次级淋巴器官和外周循环Treg细胞的较少一部分,大多数分布于各种组织脏器,效应性Treg是一群已经接受过抗原刺激、活化程度比较高且具有较强的免疫抑制功能的Treg细胞,这群细胞能够快速迁移进入发生免疫反应的部位,发挥免疫抑制的功能,防止T细胞介导的免疫反应过强造成机体损伤。已有研究发现TCR信号对效应性Treg细胞稳态及功能的维持至关重要,然而其具体的调控机制目前还不清楚。 

                  E蛋白是一种非常重要的调控胸腺细胞发育的转录因子,可以结合到靶基因的E-box区,作为转录激活因子或转录抑制因子,进而调控靶基因的转录。E蛋白的活性主要受Id蛋白的调控,Id蛋白可以抑制E蛋白的功能。 我们之前的研究发现E蛋白可以调控Treg细胞的发育(Ping Gao et. al, JEM, 2014, 211(13):2651-68那么E蛋白对已经发育成熟的Treg细胞又有怎样的影响呢?此外TCR信号可以下调E蛋白活性,那么E蛋白是不是介导了TCR信号对效应性Treg细胞分化的调控?这些问题都有待解决。 

                  2019215日,中国科学院微生物研究所张福萍研究团队在PNAS在线发表了题为E-protein regulatory network links TCR signaling to effector Treg cell differentiation的最新研究成果。该工作揭示了E蛋白介导了TCR信号对效应性Treg细胞分化的调控,并阐明了E蛋白调控效应性Treg细胞分化的分子机制。该研究将极大的深化我们对效应性Treg细胞分化及其免疫调节的机理和调控过程、调控机制的了解。 

                  张福萍课题组利用E蛋白条件性敲除小鼠,在表达过Foxp3的细胞中特异性的敲除E蛋白,发现E蛋白条件性敲除小鼠体内的Treg细胞明显增加;缺失E蛋白的Treg细胞具有更好的免疫抑制功能,同时变得更加稳定;此外,该项研究还发现,缺失E蛋白的Treg细胞会上调表达活化相关分子——CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等,使得Treg细胞更多的成为效应性Treg, 从而更易进入非淋巴组织(如肺,肝脏,肠道固有层等)。在病理情况下(如实验性脑脊髓炎)更易进入炎症部位发挥免疫抑制功能。对E蛋白调控Treg细胞的分子机制研究发现,E蛋白可以直接结合到效应性Treg细胞相关分子(CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等)的基因调控区,进而调控这些分子的表达,从而对Treg细胞的活化状态、迁移以及免疫抑制功能产生影响。 

                  . E蛋白介导了TCR信号对效应性Treg细胞分化的调控 

                  正常情况下,E蛋白可以直接结合在效应性Treg细胞相关分子的基因调控区,抑制这些基因的表达,E蛋白的缺失可以解除这种抑制,促进Treg细胞分化为effector Treg,倾向于迁移到非淋巴组织,表现出更好的免疫抑制活性及更好的稳定性;而TCR信号可以下调E蛋白的活性,进而解除E蛋白对effector Treg细胞相关分子表达的抑制,从而促进effector Treg细胞分化。 

                  本课题揭示了E蛋白作为TCR信号的靶点,直接介导了对效应性Treg细胞分化的调控,填补了“TCR信号——效应性Treg细胞”调控网络的空白,该研究将极大的深化我们对Treg细胞稳定性的调节及其免疫调节的机理和调控过程、调控机制的了解。鉴于调节性T细胞在维持自身免疫耐受的中心作用,该项研究将为调节性T细胞应用于治疗癌症、自身免疫疾病、慢性感染,移植忍耐性等许多方面提供新的机遇。 

                  中国科学院微生物研究所韩小娟博士为论文第一作者,中国科学院微生物研究所张福萍研究员为论文通讯作者。本研究得到了中国科学院战略性先导科技专项项目、国家自然科学基金以及国家科技重大专项的经费支持。 

                  文章链接:https://doi.org/10.1073/pnas.1800494116